Kinderen met het mutatiegen hebben een afwijkende hersenenontwikkeling

De heersende gedachte over de ziekte van Huntington was: je bent geboren met normale neuronen. Vervolgens zorgt het mutante huntingtine eiwit ervoor dat neuronen kapot worden gemaakt. Met als gevolg dat hersencellen doodgaan en symptomen tot uiting komen. The University of Iowa heeft aanwijzingen gevonden dat kinderen die de mutatie hebben geërfd, zijn geboren met afwijkende neuronen. Dit heeft invloed voor de ontwikkeling en het afsterven van cellen in specifieke hersengebieden.

Ellen van der Plas is onderzoeker in de psychiatrie en deed onderzoek naar het pathologische verloop van de ziekte van Huntington: The Neurodevelopmental Hypothesis of Huntington’s Disease, de Kids-HD studie. In deze blog vertelt zij meer over het onderzoek en de bevindingen die zij deed.

Effect hersengebieden

Bij de volwassenvorm van Huntington hebben mensen in het begin een normaal functionerend leven. Er lijkt weinig aan de hand. Maar op een bepaald moment ontwikkelen zich toch de eerste symptomen. Zoals de choria en de psychiatrische problemen. Het mutatiegen - waarmee je bent geboren - doet dus iets met je hersenen. Ze tasten namelijk een gebied aan in de hersenen. Dat start in het striatum - belangrijk voor de motorische activiteiten- en de celebrale cortex – belangrijk bij de informatieverwerking. Daar is al veel onderzoek naar gedaan. Ook weten we van mensen die de ziekte wel hebben, maar nog geen symptomen vertonen (pre-HD), dat er wel al effect is te zien in het striatum. Minder bekend is hoe dat neurologische mechanisme precies werkt.

Onderzoeksgroep

Die ontwikkeling van de neuronen hebben wij de afgelopen tien jaar in kaart gebracht met onze studie. Hiervoor hebben we kinderen in de leeftijd van 6 tot 18 jaar onderzocht. Eén van de ouders of de grootouders heeft of had de ziekte van Huntington. We hebben erg kritisch naar onze onderzoeksgroep gekeken. Je wilt niet dat externe factoren bepalend zijn voor de uitkomst van je onderzoek. Daarom zijn er kinderen uit heel de Verenigde Staten onderzocht. Wij hebben bloed van hen afgenomen en hen getest om te achterhalen welke kinderen het mutatiegen daadwerkelijk hadden. Welk kind precies de mutatie had, bleef voor ons als onderzoekers, en voor de participanten, onbekend. In die tien jaar hebben er bij de kinderen meerdere meetmomenten plaatsgevonden. Uiteindelijk hebben we een groep van 172 kinderen onderzocht. Van deze groep hadden 75 kinderen de mutatie en 97 niet. 

Afwijkende neuronen

De vroegere gedachte was dat je geboren werd met normale neuronen die voor de verschrompeling van de hersenen zorgden. Wij hebben ontdekt dat kinderen met het mutatiegen een afwijkende ontwikkeling van het striatum hebben. Het lijkt er dus up dat ze met afwijkende neuronen worden geboren worden (figuur 1). Die mutante neuronen ontwikkelen zich niet normaal en moeten vervolgens extra hard werken. Maar uiteindelijk kunnen de hersencellen zich niet voldoende goed ontwikkelen, waardoor ze eerder afsterven dan bij mensen zonder de mutatiegen. 

Wij hebben de witte en de grijze stof in de hersenen onderzocht door MRI scans. Bij een normale ontwikkeling neemt de witte en grijze stof in de jongere jaren toe en neemt de grijze stof in de adolescentie af. Dat laatste zie je bij kinderen met een genmutatie ook gebeuren. Maar, het striatum is groter bij jonge kinderen met het mutatiegen in vergelijking met kinderen zonder de mutatie. Deze nemen in de jaren die volgen gestaag af wat invloed heeft op de hersenontwikkeling. 

Ondanks de afwijkende ontwikkeling blijft het neuron van belang bij de ontwikkeling van de hersenen. Belangrijk is dat je daar rekening mee houdt bij een behandeling. We weten nu alleen dat hersenen zich anders ontwikkelen. En we weten hoe meer CAG-repeats kinderen hebben, hoe groter de impact is op de hersenontwikkeling. Maar als je in de toekomst gentherapie wil inzetten bij deze groep, dan heb je meer kennis en zekerheid nodig. Zet je namelijk gentherapie te vroeg in, kun je verdere schade aanbrengen in de ontwikkeling van de hersenen.

Het vervolg: CHANGE-HD

Met de Kids-HD studie hebben we weer een puzzelstukje gevonden om het gehele plaatje compleet te maken. Maar we hebben meer puzzelstukjes nodig. Daarom krijgt dit onderzoek een vervolg in de studie CHANGE-HD. Dat staat voor CHild to Adult Neurodevelopment in Gene-Expanded Huntington’s Disease. We gaan ons onderzoek dan uitbreiden met universiteiten door heel de Verenigde Staten. Ook gaan we nieuwe patiënten includeren tussen de 6 en 30 jaar. We nemen nu ook jongvolwassenen mee, omdat zij vaak over het hoofd worden gezien in huntingtononderzoek. Het doel is om de resultaten uit Kids-HD te repliceren en antwoorden te vinden om preventieve genthereapie mogelijk te maken. 

De onderzoeksresultaten van The Neurodevelopmental Hypothesis of Huntington’s Disease studie kun je hier bekijken.