Eiwitten ontcijferen om Huntington te remmen

Op 9 november kreeg ik tijdens het DHDRN-congres van de Vereniging van Huntington de Stimuleringsprijs uitgereikt. De prijs van 25.000 euro gebruik ik voor mijn onderzoek naar verwerking en afvoer van het afwijkende huntingtine eiwit in de cel. Maar wat houdt dat onderzoek eigenlijk in? En waarom is het volgens de Vereniging van Huntington het stimuleren waard?  

Het begon allemaal toen Eric Reits, hoogleraar Cellular Imaging en onderzoeker bij het AMC, bij ons in het LUMC zijn onderzoeksresultaten kwam presenteren. Hij had aangetoond dat het proteasoom-systeem bij mensen met de ziekte van Huntington nog wel werkt. Het proteasoom is een enzym, dat als belangrijkste functie heeft overbodige of beschadigde eiwitten af te breken. Lang werd gedacht dat het proteasoom bij Huntington-patiënten niet meer werkte met als gevolg de ophoping en klontering van het huntingtine eiwit. Maar dat is niet zo: beschadigde eiwitten worden wél afgebroken, maar dat gebeurt heel inefficiënt.

Vuilnismannen

Proteasomen kun je zien als vuilnismannen: ze ruimen ‘foute’ eiwitten op. Maar om te weten wat ze wel en niet mogen opruimen, moeten ze eiwitten eerst markeren. Dat doen ze met een klein eiwit dat ubiquitine wordt genoemd. Het probleem bij Huntington-patiënten is niet dat de vuilnismannen het foute eiwit niet afbreken, maar de inefficiënte markering van het mutante eiwit; het proteasoom krijgt daardoor geen duidelijke opdracht om het klontergevoelige eiwit op te ruimen.  

Een belangrijk thema

Voor Eric Reits’ presentatie was ik redelijk onbekend met de ziekte, maar daarna ben ik me in de details gaan verdiepen. Het is een lastig vraagstuk, dat trekt me aan. Maar wat me vooral veel doet is dat de ziekte hele families treft. De prijs werd tijdens het symposium uitgereikt door een oud-studiegenootje van mij, die ook gendrager blijkt te zijn. Inmiddels is Huntington een belangrijk thema in mijn onderzoek: binnen mijn onderzoeksgroep heb ik drie verschillende onderzoekslijnen opgezet om te kijken of we de ziekte kunnen aanpakken.

Beschadigde eiwitten opruimen

In het onderzoek waar ik de Stimuleringsprijs voor kreeg, ga ik de markering van het mutante en gezonde huntingtine eiwit met ubiquitine bestuderen om zo de enzymen te identificeren die belangrijk zijn in dit proces. Hierbij maak ik gebruik van een uniek stukje chemisch gereedschap dat ik heb ontwikkeld. We willen kijken of we deze enzymen niet alleen kunnen onderscheiden, maar ook kunnen activeren of remmen.

Als we de markering van het mutante huntingtine eiwit met ubiquitine kunnen verbeteren en dus het proteasoom een duidelijke opdracht geven om beschadigde eiwitten op te ruimen, voordat de eiwitten gaan klonteren, kunnen we de ziekte misschien remmen. We hopen dat onze bevindingen helpen bij het vinden van een medicijn, en misschien zelfs wel bij het ooit voorkomen van de ziekte. Idealiter zouden we het eiwit efficiënter opruimen nog voordat mensen symptomen krijgen.

Het staat nog in de kinderschoenen

Maar voorlopig zijn we nog maar net begonnen: de startdatum van het project was in september. We werken met massaspectrometrie, een geavanceerde techniek om onder andere eiwitten te identificeren. De afgelopen maanden zijn we vooral druk geweest om onze procedures te optimaliseren en we hopen deze week de eerste resultaten te krijgen, waarmee we kunnen bepalen of onze opzet werkt.

Aankomend jaar hopen we de eerste enzymen daadwerkelijk te kunnen identificeren, om dan vervolgens hun rol te kunnen valideren. Mocht modulatie van betrokken enzymen de herkenning en afbraak van het mutante huntingtine eiwit inderdaad bevorderen, dan willen we gaan kijken of we dit kunnen gebruiken als startpunt in de zoektocht naar een medicijn.